ptDNA作为转移去势抵抗前列腺癌治疗反

1.研究背景血浆中肿瘤DNA（plasmatumourDNA,ptDNA）：目前已经成为定性和定量分析多种肿瘤疗效的生物标志物。其作为一种微创生物标志物的前景得益于它在检测到的基因组变化和转移活检的结果高度的匹配性。ptDNA在游离DNA中的占比称为肿瘤分数（tumourfraction）。该分数变化的范围可以从无从检测到高达90％不等。低肿瘤分数的存在可能会限制血浆DNA分析，但是得益于包括NGS在内的具有高灵敏度和特异性的基因组技术的引入，极大地减小了对ptDNA的研究难度。2.摘要

背景知识：血浆中肿瘤细胞DNA（PlasmatumourDNA，ptDNA）与肿瘤患者的治疗反应的相关性已经在多种肿瘤中得到了证实。但是它在前列腺癌治疗疗效的监测中发挥的功能尚未盖棺定论。本研究描述了前列腺癌患者接受治疗时ptDNA变化的动力学特征，并评估了将其用于判断转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）疗效的潜能。

研究方法：收集年至年的43位接受阿比特龙治疗的mCRPC病人的份血浆样本。ptDNA含量的测定采取靶向二代测序法。ptDNAprogressivedisease被定义为病人的ptDNA相比治疗前升高。

结果：在首批完成3个月阿比特龙治疗的病人中（治疗时间IQR2.6–3.7months)发现ptDNA的升高与早期影像学风险或是前列腺特异性抗原升高的风险增加的关联具有统计学显著性（OR=15.8,95%confidenceinterval(CI)3.5–60.2,p=0.andOR=6.0,95%CI1.6–20.0,p=0.01）。但是研究者也发现存在早期放射学风险（骨耀斑）或是PSA升高的病例中ptDNA并未升高。而在另一项分析中发现最初的应用阿比特龙之前的ptDNA变化被发现与既往雄激素剥夺治疗（p0.）而非紫杉醇治疗的反应持续时间相关（p=0.32）。

3.研究方法

本文研究思路概览：

病人纳入情况：参与者的组织学检测证实前列腺腺癌，不伴有神经内分泌分化。参与者接受阿比曲酮1g/天和强的松5mg/天两次作为一线或二线治疗。阿比曲酮持续给药，直到出现PD或病人不可耐受的毒性。血清PSA在开始治疗后3天内进行评估，此后每月评估一次。在筛查时和治疗后每12周用计算机断层扫描和骨扫描来评估影像学疾病。

循环肿瘤DNA分数分析(CirculatingtumourDNAfractionanalysis)：收集患者在接受治疗前、治疗时和进展时的血浆样本，进行ctDNA提取和靶向二代检测。基于CLONET计算工具估计基因组缺失从而估计ptDNA分数。

统计分析：

本研究首要目标是需要得到ptDNA分数变化和影像学或生化标志物（PSA）改变的关联是否具有统计学意义。其次需要评估ptDNA在肿瘤治疗疗效检测的意义，检测时间为从开始使用阿比特龙到出现PD（PD是PCWG3标准下定义的一些生化或是影像学改变）。并计算从治疗第一天至出现PD或死亡（二者取先出现的那个）的时间，直到最后一次肿瘤评估。并用瀑布图显示在三个月的治疗中，患者ptDNA分数或是PSA下降的幅度。4.结果4.1病人的基础临床特征以及样本特征

本次研究收集了来自43位病人的份样本。

图1：样本情况如下图所示，同时初次治疗的血浆样本平均在治疗后3个月时采集（IQR=2.6–3.7）。

表1：病人的临床特征如Table1所示。中位年龄为74岁（IQR70-78），九位病人（20.9％）存在内脏转移。同时由表一可知，与接受多西他赛组相比，未接受化疗的患者在诊断时Gleason评分≥8的发生率显著降低（p=0.），基线血红蛋白水平（p=0.）水平显著升高。

4.2早期ptDNA的含量变化同患者的影像学或是生化指标变化的关联

图2：接受治疗的病例同基线样本比较，ptDNA变化同影像学变化（a图）以及PSA变化（b图）的瀑布图。PSA变化上限为%；虚线表示PSA变化为?50%。

可以观察到基于影像学诊断，ptDNA分数升高的患者进展至PD的风险显著增加（OR=15.8,95%CI3.5–60.2,p=0.）。相反的是，ptDNA分数降低的患者出现治疗反应的机会也显著增加（OR=16.7,95%CI2.4–.5,p=0.）。同时ptDNA分数升高的患者出现PSA升高的风险也显著增加（OR=6.0,95%CI=1.6–20,p=0.）。

图3：两例PSA的变化同病人的影像学变化以及PSA变化无关的典型例子。其中A图为患者A3，初始PSA升高，随后下降，同时影像学无明显变化，但是其ptDNA呈现下降趋势。B图为患者A7，在治疗过程中早期出现了影像学变化，PSA先下降后升高，ptDNA呈现下降。

4.3前期治疗对于ptDNA含量的影响

图4：本研究纳入的患者，均在接受阿比特龙前接受了LHRH激动剂和抗雄激素的雄激素剥夺治疗（ADT）。这些患者前期对ADT的反应时间与接受阿比特龙后的ptDNA变化有关（在去势敏感期内，ptDNA减少组，对应的去势治疗反应时间更长。P0.，图a），而对多西紫杉醇的反应时间与接受阿比特龙后的ptDNA变化无关（在去势耐药期内，ptDNA的变化与对应治疗反应时间无关。p=0.32，图b）。

5.讨论

本研究着重

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