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学术前沿晚期前列腺癌精准治疗进展
组织活检和基因组测序为理解去势抵抗型前列腺癌的分子图谱、鉴别可行的药物靶点和耐药机制提供了新的思考和方向，这些对CRPC分子特征的新理解正以增加分子检测用于药物选择和入组临床试验的形式转化到临床。基因组信息的检测为系统治疗的合适患者选择及最终改善患者预后提供了更多机会。
年10月发表在NatureReviewsUrology的一篇综述对晚期前列腺癌的分子图谱及相关的药物治疗进展进行了详细的总结和展望思考。
雄激素受体（AR）通路mCRPC最常见的基因组变异发生在AR通路（50-70%），包括AR基因扩增、AR激活突变（如LH,WC,FL,TA）及AR结构重排，这些变异都能够导致AR信号通路的重新激活。近期的一些全基因组测序研究发现了AR上游的增强子扩增也会导致AR的过表达。在循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到AR基因扩增或突变的mCRPC患者相比AR野生型患者在使用靶向AR通路的药物（ARPIs）治疗时PSA下降较慢，进展时间更短。
除此之外，AR的剪接变异（ARVs）也能驱动AR信号通路激活，一些辅助因子的变异也可能增加AR的稳定性和肿瘤内的雄激素合成。
HSD3B1基因编码雄激素合成通路的关键酶，该基因的位点多态性可能影响ADT疗效，HSD3B1A＞C的患者使用ADT治疗进展时间更快，术后复发转移时间和总生存期也较短。这可能做为一个有用的标志物用于鉴别需要更加积极治疗手段的患者。
现有数据表明，ARPIs的贯序使用在mCRPC中只有＜30%的PSA响应率；在恩杂鲁胺耐药时加上阿比特龙治疗同样疗效不佳（PLATO）；在mCRPC一线联用阿比特龙和恩杂鲁胺相比单用恩杂鲁胺并无生存获益（A）。这些数据表明要么AR驱动的耐药机制存在重叠而现有的治疗方式联用并不能克服，要么AR下游因子或旁路通路在驱动肿瘤进展。为了消除AR持续驱动疾病的可能性，替代ARPIs的药物正在研发，比如特异性结合氨基端区域或DNA结合区域从而更有效地靶向AR信号通路，干扰辅助因子或伴侣蛋白的募集，或直接抑制其它参与雄激素合成或/和类固醇生成的酶。
PTEN–PI3K–AKT通路PTEN–PI3K–AKT通路中的PTEN缺失发生在约50%的mCRPC中，PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1和AKT1的扩增或激活突变发生在小于15%的mCRPC中，这些变异都能够激活PI3K–AKT通路，因此靶向这条通路的药物可能对某些患者有效。E17K是AKT1基因的热点突变，能够导致AKT1的激活，一项篮子试验入组了58例不同癌种的难治患者，这些患者都具有相同的AKT1E17K突变，接受AKT抑制剂AZD（capivasertib）治疗，证实了很好的抗肿瘤活性。
PTEN的缺失和ARPIs耐药具有相关性。在一项入组例多西他赛后接受阿比特龙治疗的mCRPC队列研究中，发现PTEN缺失与更短的阿比特龙有效时间和更短的总生存期相关。这可能是由于PI3K通路和AR通路具有交叉作用，PTEN缺失能够通过一种相互的负反馈环抑制AR的转录活性。这种通路的交叉作用导致了联合疗法的发展，包括AKT抑制剂ipatasertib和阿比特龙的联用。一项随机三期临床试验（IPATential）正在招募中，入组未经治疗的mCRPC患者接受ipatasertib联合阿比特龙和强的松治疗对比阿比特龙和强的松，并特异性分析PTEN缺失患者的影像学PFS。
DNA损伤修复通路DNA损伤修复基因变异发生在约20%的mCRPC中，最常见同源重组（HR）基因如BRCA2、BRCA1和ATM等，包括体细胞突变和胚系突变。胚系突变同时能提示家族成员罹患前列腺癌或其他癌种的风险。
HR通路突变的患者通过合成致死机制对PARP抑制剂和破坏DNA的药物（铂类化疗）更加敏感。一项二期临床试验数据已表明具有HR缺陷的mCRPC患者对奥拉帕利的响应率可达到88%，三期临床试验正在进行中。尽管目前没有前瞻性临床试验研究HR缺陷和铂类化疗，但其超常的应答已有许多报道。然而对PARP抑制剂和铂类化疗的耐药机制仍需更深入的认识，虽然两种药物的耐药机制并不完全重叠，但可能都包括DNA损伤修复基因的回复突变导致重建正常的开放阅读框，从而丢失了对药物的敏感性。
除了HR基因，约3-5%的前列腺癌患者具有碱基错配修复基因缺陷（dMMR），如MSH2、MSH6、PMS2、MLH1，并可能导致微卫星不稳定（MSI）。发生dMMR的前列腺癌患者新抗原和PD-L1表达升高并且免疫浸润增加，可能从免疫检查点抑制剂获益。此外，CDK12基因的失活突变也与免疫检查点抑制剂的应答相关。CDK12基因编码转录因子，能够与细胞周期蛋白K形成复合体调控DNA损伤修复通路的基因表达；CDK12失活导致更多串联重复的发生，增加基因融合和新抗原产生。一项二期临床试验使用ipilimumab和nivolumab治疗CDK12突变的mCRPC患者正在进行中（NCT）。
细胞周期mCRPC中RB1基因和/或CDKs的基因变异发生频率约25%以上，这些变异能够扰乱细胞周期的调控。RB1是细胞周期的管家基因，能够抑制E2F驱动细胞周期蛋白和CDKs进入S期，因此RB1缺失或CDKs扩增会导致不受控制的细胞增殖。
帕博西尼（Palbociclib）是一种CDK4和CDK6抑制剂，在RB1野生型的临床前模型中证实能够诱导细胞周期阻滞。使用帕博西尼治疗RB1表达阳性mCRPC的二期临床试验正在进行，包括帕博西尼单药使用（NCT）和联合ARPIs使用（NCT），同时在转移性激素敏感型患者中也有开展（NCT）。
Lineageplasticity一些mCRPC患者在肿瘤进展和耐药过程中可能发生谱系重编程，包括神经内分泌分化，这可能导致AR通路依赖性的丢失。相比典型的腺癌组织分型，神经内分泌分化型前列腺癌（NEPC）具有更差的生存期。NEPC具有较低的AR表达水平，常发生抑癌基因TP53和RB1的共同丢失，且SOX2基因和EZH2基因表达上调。
NEPC患者的治疗仍以铂类为基础的化疗为主，而分子标志物的深入研究正带来更多的疗法探索。如靶向AURKA（在NEPC中常发生基因扩增）和EZH2的药物，以及在小细胞肺癌中研究的药物如靶向DLL3药物和免疫治疗。
未来方向的思考目前对mCRPC基因组变异的研究多使用靶向测序或全外显子测序分析基因的编码区，更多的基因组图谱信息需要挖掘，包括易位、倒位等结构变异及非编码区变异。全基因组测序已经揭示了初诊前列腺癌中已有复杂的基因重排发生，包括编码区和非编码区。在mCRPC中全基因组测序也发现了非编码区的结构变异，如AR基因上游增强子的扩增可能导致ARPIs耐药。
此外，编辑染色质结构（如DNA甲基化、组蛋白修饰）的表观遗传学机制也对肿瘤发展和耐药具有重要作用。多种靶向表观遗传通路的药物正在研发中，如两项研究EZH2抑制剂单用或联合恩杂鲁胺/阿比特龙治疗mCRPC的临床试验正在进行中（NCT、NCT）。
用肿瘤组织活检的方式收集肿瘤信息并不总是可行，肿瘤的转移灶可能位于不安全或不适合活检的部位，并且单位点的活检不能获取不同转移灶间或随时间和肿瘤进展造成的异质性信息。液态活检可能通过获取不同转移部位的所有信息克服这些挑战，为连续获取肿瘤标本提供一种非入侵的更为安全的方法。
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