真实世界前列腺癌探索治疗实例年轻转移

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作者

唐琦杨恺惟米悦虞巍宋毅何志嵩

作者单位

医院泌尿外科北京大学泌尿外科研究所国家泌尿男生殖系肿瘤研究中心

引用本刊

唐琦，杨恺惟，米悦，等.年轻转移性前列腺癌多学科综合诊疗一例报告[J].中华泌尿外科杂志，，41（增刊）：65-67.

DOI:10./cma.j.cn-1125-.

摘要

一例34岁年轻转移性前列腺腺癌患者，伴导管腺癌成分及神经内分泌分化。患者经多学科会诊讨论，行内分泌治疗、化疗、放疗及同位素治疗效果不佳。基因检测提示BRCA1基因胚系突变，联合奥拉帕利治疗后疾病获得短期控制。

患者，34岁。因体检发现tPSA升高1个月于年8月26日入院。入院后复查tPSA.2ng/ml。盆腔增强MRI检查示，前列腺左侧外周带异常信号，考虑前列腺癌可能，病变累及膀胱、精囊根部，双侧髂血管旁淋巴结转移，左侧髂骨局部DWI高信号，髂骨转移可能（图1）。全身骨扫描显像未见明确骨转移征象。行B超引导下经直肠前列腺穿刺活检8针，病理提示第1～8针可见前列腺癌，部分呈导管腺癌，伴神经内分泌分化，Gleason评分4+5分；第1～3、5～8针肿瘤所占比例均＞2/3，第4针＞1/3，第4针疑有肿瘤浸润脂肪。行PSMA-PET/CT检查示，前列腺左侧基底部及近尖部外周带PSMA高表达灶，考虑前列腺癌，膀胱后壁受侵，双侧髂血管旁及骶前间隙多发淋巴结转移，左侧髂骨转移。临床诊断为前列腺腺癌（T4N1M1b期），伴导管腺癌成分及神经内分泌分化。

患者自年9月起予药物去势（戈舍瑞林10.8mg，皮下注射，每12周1次）联合雄激素受体拮抗剂（比卡鲁胺50mg，口服，每日1次）治疗。年12月复查tPSA8.98ng/ml。年12月起予全身化疗（多西他赛mg，静脉输注，每4周1次+顺铂mg，静脉输注，每4周1次）联合醋酸泼尼松（5mg，口服，每日2次）治疗。4个周期化疗后复查tPSA4.76ng/ml；盆腔MRI检查示前列腺病灶及部分淋巴结病灶较治疗前明显缩小。6个周期化疗结束后（年6月）复查tPSA6.62ng/ml；盆腔MRI检查示前列腺尖部新发病灶，部分淋巴结较前增大。考虑化疗后疾病进展。

年8月复查tPSA升高至11.48ng/ml，其间维持内分泌治疗，检测睾酮14ng/dl。自年8月起于放疗科行全程图像引导旋转调强外放疗，共计25次，具体方案为：前列腺中心GTVGy/2.8Gy/25f，前列腺及精囊PTV.5Gy/2.7Gy/25f，盆腔转移淋巴结GTVnd.5Gy/2.5Gy/25f，转移淋巴结中心GTVx.5Gy/2.7Gy/25f，左髂骨转移GTV.5Gy/2.5Gy/25f，盆腔淋巴结引流区PTV.0Gy/2.0Gy/25f。放疗结束后1个月复查tPSA4.72ng/ml，随后PSA再次出现缓慢上升。年12月复查tPSA升至11.63ng/ml。

患者自年12月开始服用醋酸阿比特龙（mg，每日1次）+醋酸泼尼松（5mg，每日2次）治疗。患者接受阿比特龙治疗期间，同时加入放射性同位素治疗的临床试验，先后接受Lu及奥曲肽同位素治疗各3次。同位素治疗期间，左侧髂骨转移病灶从治疗前的最高SUVmax28.2降至治疗后最低值SUVmin0.3。但患者PSA仍未获得有效控制，至年10月tPSA升高至52.41ng/ml。年11月患者行右侧髂血管旁淋巴结穿刺活检，证实为前列腺腺癌转移，伴神经内分泌分化；外周血及新鲜肿瘤组织行基因检测，结果提示AR基因外显子区域移码插入突变，临床意义不明。新鲜组织及外周血均检测到BRCA1基因胚系突变，提示可能为有害性突变。结合基因检测结果，患者自年12月起服用奥拉帕利（mg，每日2次）。服药前复查tPSA91.33ng/ml，服用奥拉帕利后PSA小幅度下降，维持在50～60ng/ml。患者PSA水平维持稳定约3个月后再次升高，于年7月出现颅内转移。年12月因疾病进展死亡。

讨论

本病例为1例极年轻的前列腺癌患者。既往国内外文献显示，＜50岁的前列腺癌患者，其肿瘤恶性程度更高，更易发生远处转移，预后较差[1-3]。本例患者确诊时仅34岁，肿瘤Gleason评分为9分，且伴有导管腺癌及神经内分泌分化，均提示预后不佳。多项国际大型随机对照研究结果显示[4-5]，对于转移性激素敏感性前列腺癌患者，早期联合多西他赛化疗可以改善患者预后，尤其是对于高肿瘤负荷（≥4个骨转移且至少1个盆腔外或脊柱外转移和/或内脏转移）患者。初诊时患者已经出现淋巴结及髂骨转移，虽然不符合高肿瘤负荷定义，我们仍然积极地在内分泌治疗基础上联合以多西他赛为基础的全身化疗。此外，考虑到患者存在神经内分泌分化情况，在多西他赛基础上联合铂类化疗可以进一步改善肿瘤控制[6]，因此患者同时联合顺铂化疗。化疗期间患者tPSA进一步下降，但是在化疗最后2个周期时肿瘤出现进展。

局部治疗如放疗和根治性手术在局限性前列腺癌患者中的疗效已得到充分证明。但局部治疗在转移性肿瘤患者中的价值仍存在争议。近年来多项研究结果显示[7-8]，对于低肿瘤负荷的转移性前列腺癌患者，在标准治疗基础上联合前列腺局部放疗，可以改善患者预后。并且对于寡转移患者，如果做到转移病灶的全覆盖放疗，可以进一步延长肿瘤控制。因此对于本例患者，在化疗结束后出现肿瘤进展的情况下，我们积极选择包括前列腺原发病灶、盆腔淋巴结及髂骨转移病灶在内全覆盖放疗。虽然放疗期间tPSA获得了短暂的降低，但放疗结束后疾病再次出现进展。最终患者进展至去势抵抗性前列腺癌阶段，且阿比特龙治疗效果欠佳。此时通过与患者沟通，行二次穿刺活检获取了淋巴结转移标本，通过与外周血同时送检基因检测，证实存在BRCA1基因胚系突变。

早期TOPARP-A研究结果显示[9]，对于携带同源重组修复基因（HRR）突变的mCRPC患者，应用PARP抑制剂治疗有较好的PSA反应率。近期发布的PROfound研究结果同样证实了对于携带HRR基因突变的mCRPC患者，在新型内分泌治疗进展后应用奥拉帕利治疗，与对照组相比试验组在肿瘤无进展生存及肿瘤客观缓解率等方面均具有显著性差异，试验组疾病进展风险降低66%[10]。本例患者是在进展至mCRPC阶段且新型内分泌治疗失效后选择行基因检测，结合基因检测结果选择联合奥拉帕利治疗，使疾病获得了一定程度的控制。近些年来随着基因检测与临床治疗决策的逐步紧密结合，对于部分高危、存在特殊病理学特征（如导管腺癌或导管内癌）的前列腺癌患者，推荐积极进行基因检测，以期能够在更早阶段给予患者更为精准的治疗建议[11]。

对于本例极年轻的高危前列腺癌患者，虽然我们在疾病各个阶段均选择了积极的治疗方案，但仍无法有效控制疾病进展。随着前列腺癌治疗手段的逐步增多，如何对治疗方案进行合理规划将成为今后肿瘤综合治疗的研究方向。基因检测作为精准医疗的体现，可为今后个体化的治疗策略提供重要参考。

专家点评

在真实世界中前列腺癌的治疗较临床试验更加丰富、精彩，但也更值得让我们深思这类疾病的最优治疗方式。该例前列腺癌患者，年仅34岁，初诊前列腺癌病理为Gleason评分5+4分的腺泡腺癌，其内存在导管腺癌成分和神经内分泌分化。患者历经内分泌治疗、内分泌联合化疗、内分泌联合放疗、内分泌联合阿比特龙治疗、内分泌联合镥-治疗，直至最后的联合奥拉帕利治疗，3年来经过六线治疗，最终被死神夺去生命，看上去让我们非常失落。但是按照既往的经验，如果患者在内分泌治疗7个月时PSA无法降至4ng/ml以下，那么他的中位生存时间仅有13个月，这例患者的生存时间是平均值的3倍，也就是说实际效果比既往好了很多。这也说明我们目前治疗的飞速进步。

该病例值得深思：①如此年轻的患者，肿瘤有神经内分泌分化，并且有导管内癌成分，我们需不需要早期进行基因检测。年的NCCN指南推荐对这类患者在初诊时行基因检测，而且本例的基因检测也发现了胚系和体系的BRAC1突变，提示对这类高危患者的早期基因检测可能有助于治疗方式的确定和预测预后。②镥-或镭-这类治疗的有效性一般不应用PSA作为评估指标，而是通过骨转移特异性瘤标或影像学检查评估。随着我们应用这类放射性核素配体治疗的普及，这一点尤其需要在治疗前与患者沟通到位。③患者在终末期应用PARP抑制剂奥拉帕利，PSA获得了一个较短、较温和的降低，之后PSA再次进展，最终因脑转移死亡。因为恶性肿瘤脑转移可能会导致致命性结果，但是如果脑转移范围局限时，放疗的效果往往较好。而我们在mCRPC治疗的过程中，脑转移的评估往往是容易被忽略的一环，所以询问患者的症状，进行头颅MRI或全身PET/CT检查，可能会对提高这类患者的生活质量和延长这类患者的生存时间有帮助。

但无论采用何种治疗，对于初诊mHSPC的患者，按照美国NIH的数据，他们的5年生存率也仅仅是30.5%，而局部或局部进展期患者的5年生存率可达%。所以早发现“早期肿瘤”对于肿瘤的治疗应该是更重要的。

（医院泌尿外科张宁）

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