叶定伟教授晚期前列腺癌内科治疗进展盘点

近年来我国男性前列腺癌的发病率不断上升，晚期前列腺癌发生转移或者去势抵抗是目前前列腺癌治疗的难点。随着分子生物学的迅速发展，精准医学的不断推进，大量新药正在不断被研发并进入临床，晚期前列腺癌患者的生存预后不断被改善。本文就年度晚期前列腺癌治疗领域的一些重要研究进展作一盘点。

雄激素受体（androgenreceptor,AR）靶向治疗

▍LATITUDE研究LATITUDE是评价阿比特龙加泼尼松和雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy，ADT）的长期生存结果和安全性的III期临床试验。终期结果显示阿比特龙联合强的松+ADT对比ADT治疗在转移性去势敏感前列腺癌（metastaticcastration-sensitiveprostatecancer，mCSPC）人群能显著生存获益。中位随访51.8个月（47.2-57.0月），随访中共观察到例死亡事件（阿比特龙加泼尼松组vs.泼尼松组：vs.例）。与泼尼松组相比，阿比特龙加泼尼松组的总生存（overallsurvival，OS）明显更长（中位53.3月，95％CI：48.2-未达到）（HR=0.66，95％CI：0.56-0.78，p0.）。最常见的3-4级不良事件是高血压[阿比特龙加泼尼松组为例（21％），而对照组为60例（10％），对照组转为阿比特龙加泼尼松治疗的72例患者中有3例（4％）]和低血钾症[70（12％）vs.10（2％）vs.2（3％）][1]。点评

既往对于mCSPC患者的治疗主要是采用ADT联合多西他赛化疗等方案，但是这一治疗方案会伴随较明显的血液学不良反应，部分患者的耐受性较差。在LATITUDE研究的分析中，ADT治疗的基础上加入阿比特龙联合泼尼松可显著改善mCSPC患者OS和影像学无进展生存（rPFS），阿比特龙联合泼尼松组在推迟化疗开始时间及后续其他药物治疗时间上都具有显著意义，并且安全性可控。这些结果支持高危mCSPC患者使用阿比特龙加泼尼松作为初始标准治疗方案。

此外亚组分析的结果显示，阿比特龙联合强的松+ADT治疗对于高肿瘤负荷mCSPC患者OS获益显著，但对于低肿瘤负荷mCSPC患者对比ADT治疗没有显著获益，这也提示临床医生需要根据患者的具体情况制定合适的治疗方案。

AR阻断治疗

▍PROSPER研究PROSPER试验是评估恩杂鲁胺在无转移去势抵抗前列腺癌（castrationresistantprostatecancer，CRPC）患者中疗效和安全性的III期临床试验，前期研究表明接受恩杂鲁胺治疗可以使无转移CRPC患者生存获益，年《Lancetoncology》更新了其次要研究终点疼痛进展时间和与健康相关的生活质量评估的结果，研究结果显示恩杂鲁胺不仅可以延长患者生存时间，同时还能够延长患者疼痛进展时间及生活质量可视化量表时间。通过BPI-SF疼痛严重程度评估具有临床意义的疼痛进展时间结果显示恩杂鲁胺组患者无疼痛进展时间比安慰剂更长（中位36.83月，95％CI：34.69-未达到）（HR=0.75，95％CI：0.57-0.97，p=0.）。进一步的分析结果显示恩杂鲁胺组患者的生活质量可视化量表时间相对于对照组也显著延长（恩杂鲁胺组vs.安慰剂组，22.11月vs.14.75月，HR=0.75，95％CI：0.63-0.90，p=0.）[2]。▍SPARTAN研究SPARTANIII期研究结果显示接受新一代雄激素受体抑制剂阿帕鲁胺治疗后无转移CRPC患者发生远处转移或死亡的风险降低了72％（HR=0.28，p0.）。年ASCO公布了延长随访后的数据，并对PFS和安全性进行了重新评价以评估治疗的整体利弊。受试者接受阿帕鲁胺治疗的中位时间为25.7个月，安慰剂组中位治疗时间为11.5个月。与安慰剂组相比，阿帕鲁胺治疗组在PFS2方面继续保持优势（HR=0.5，95％CI：0.39-0.63，p0.），但是阿帕鲁胺组PFS2尚未达到观察终点。在中位随访32个月时，阿帕鲁胺组中由于疾病进展和不良事件导致的停药率分别为27.3％和12.7％，在安慰剂组中为73.4％和8.4％；更新随访1年后阿帕鲁胺组中治疗相关紧急不良反应的发生率未发生显著变化[3]。▍TITAN研究阿帕鲁胺用于治疗mCSPC的III期临床试验TITAN也于年发布了令人振奋的结果，年9月阿帕鲁胺获FDA批准用于转移性去势敏感性前列腺癌的治疗。TITAN试验中，CSPC患者被随机分配至接受阿帕鲁胺（mg/d）或安慰剂治疗。共有例患者接受阿帕鲁胺加ADT的治疗，例接受安慰剂加ADT的治疗。入组患者中位年龄为68岁，16.4％的患者接受了前列腺切除术或放疗；10.7％的患者曾接受过多西他赛治疗；62.7％受试者为高肿瘤负荷，37.3％受试者为低肿瘤负荷。第一次中期分析平均随访时间为22.7个月，阿帕鲁胺组和安慰剂组在24个月无影像学进展生存的患者百分比分别为68.2％和47.5％（无影像学进展或死亡HR=0.48，95％CI：0.39-0.60，p0.）。阿帕鲁胺组的24个月OS率也高于安慰剂组（阿帕鲁胺组vs.安慰剂组：82.4％vs.73.5％，HR=0.67，95％CI：0.51-0.89，p=0.）。阿帕鲁胺组3级或4级不良事件的发生率为42.2％，安慰剂组为40.8％，皮疹较常见于阿帕鲁胺组，但两者之间的副作用无明显差异[4]。▍ARAMIS研究年7月FDA批准达洛鲁胺用于治疗非转移性CRPC患者，这主要是基于ARAMIS的III期临床试验结果。ARAMIS试验共计纳入名非转移性CRPC患者，在达首次观察终点的分析中达洛鲁胺组无转移进展时间为40.4个月，安慰剂组为18.4个月（HR=0.41,95%CI：0.34-0.50，p0.），进一步分析显示达洛鲁胺组患者疼痛进展时间、细胞毒性化学疗法时间及有症状骨骼事件的时间均延长。两组在治疗期间发生频率大于5％或3级以上的不良事件的发生率相似，除疲劳以外的事件发生率均低于10％，提示达洛鲁胺有着较好的安全性[5]。点评

AR在促进前列腺癌细胞的增长、抑制前列腺癌细胞的凋亡起着重要的作用，即使前列腺癌患者对去势治疗出现耐受性，AR亦能发挥作用，AR信号转导通路仍然是进展期前列腺癌的研究热点。

恩杂鲁胺作为最早获批上市的AR阻断药物，其疗效和安全性已获时间检验，目前很多针对恩杂鲁胺的头对头的试验或者联合用药治疗晚期前列腺癌的临床试验正在进行中，期待能为患者带来更多福音。

AR阻断治疗新的突破主要是阿帕鲁胺和达洛鲁胺两个药物，分别用于mCSPC患者的治疗以及非转移性CRPC患者的治疗，为临床医生根据患者的个体情况选择合适的用药提供了更多选择，使患者得到生存获益或控制病情的机会。前期试验提示达洛鲁胺对血脑屏障的渗透性较低，对A型γ-氨基丁酸的亲和力也较低，达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小，期待能够有更多的患者能够从治疗中获益。

此外，国产AR阻断药物HC-治疗mCRPC的III期临床试验也正在招募中，让我们拭目以待。

免疫检查点抑制剂

▍CheckMate研究纳武利尤单抗是针对程序性死亡受体（programmeddeathreceptor，PD-1）的人类单克隆抗体，可阻止PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合，从而使免疫系统攻击癌细胞。今年公布的纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的II期CheckMate临床试验随访6个月后的分析结果提示，未使用化疗直接使用该组合的患者与使用化疗后再用该组合的患者客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DNA损伤修复（DDR）、同源重组缺陷或中位肿瘤突变负担的患者的ORR较高。治疗组和对照组中3-4级治疗相关的不良事件发生率分别为39％和51％，5级事件各1例[6]。▍KEYNOTE-研究年公布的KEYNOTE-中期观察结果显示帕博利珠单抗具有一定的抗肿瘤活性和疾病控制率，安全性也比较理想，有希望观察到患者OS获益。KEYNOTE-研究纳入的mCRPC患者被分为3组：C1入组例有符合RECIST标准可测量病灶、PD-L1阳性的患者，C2入组66例有可测量病灶、PD-L1阴性的患者，C3入组了59例具有不可测的骨病灶的患者。截至年8月21日，三组中位随访时间分别为为C1组9.5个月、C2组7.9个月和C3组14.1个月。ORR（95％CI）C1组为5％（2-11）、C2为3％（1-11）。根据RECISTv1.1标准，疾病控制率在C1中为10％、C2为9％、C3为22％。缓解持续时间在C1组中未达到中值（19-21.8+月），在C2组为10.6个月（4.4-16.8月）；KM评估两组缓解持续时间≥12个月的比例分别为71％和50％。3-5级药物相关不良事件在C1组为15％、C2组为14％、C3组为17％，2例与药物有关的死亡[7]。点评免疫检查点是免疫系统中的刺激性或抑制性分子，免疫检查点能够阻止宿主免疫系统对癌细胞作出反应。抑制性检查点分子的阻滞能够激活免疫系统查杀肿瘤细胞，已成为癌症免疫疗法的新靶点。在FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于存在错配修复（mismatchrepair，MMR）缺失的任何组织学肿瘤后，帕博利珠单抗被用于治疗MMR缺乏和/或高微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）的mCRPC患者。KEYNOTE-的前期试验结果初步提示帕博利珠单抗在mCRPC患者中可能使患者生存获益，并且安全可控。前期的临床试验显示免疫检查点抑制剂单一疗法在前列腺癌患者中的临床获益有限，这可能是由于免疫学上“冷”肿瘤微环境所致，免疫检查点抑制剂与其他药物联合应用治疗晚期前列腺癌的临床试验也正在进行中。纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的II期临床试验提示在特定亚群中ORR较高，也给临床医生提示需要根据患者的特定基因表达趋组患者，采取更精细化的治疗手段，使患者能够从治疗中获益。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosinediphosphate–ribosepolymerase，PARP）抑制剂

▍PROFOUND研究PROFOUND试验是对比奥拉帕利与恩杂鲁胺/阿比特龙治疗同源重组修复（homologousre

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