波波博士晚期前列腺癌内分泌治疗失败该怎么

上周在好朋友们的帮助下，波波博士新成立了前列腺癌的病友群，并得到众多病友的积极参与。病友们的抬爱无不显示着对家人疾病的焦虑和迷茫。在人人谈癌色变的年代，如何做到理智与焦虑的平衡？我深感在此方面做的太少了，从今天起，准备不定期就前列腺癌的某些病友关心的问题，逐一进行解读，希望能给众多病友带来一些帮助。

群里病友最常见的问题，集中在前列腺癌内分泌治疗失败后的治疗上。这个阶段医学上称为“去势抵抗性前列腺癌”，属于前列腺癌的晚期阶段，如果没有积极有效的治疗，患者的预后非常差。随着医学的发展，目前这个阶段的治疗已经取得了很好的疗效。

刚诊断的去势抵抗性前列腺癌

历经一段时间的内分泌治疗（雄激素阻断治疗后），前列腺癌终将进入这个阶段。肿瘤细胞不断地产生变异，常规的睾丸切除、双德药物去势已然无法再继续抑制前列腺癌细胞的生长，临床上称为“去势抵抗性前列腺癌（CRPC）”。这个时候应该怎么治疗呢？

1.二线内分泌治疗

在阿比特龙出现之前，CRPC的治疗主要包括将抗雄药物比卡鲁胺的剂量由原来的每日一片（50mg），增加至mg/天，多数患者会出现PSA的短期下降。但是比卡鲁胺mg的有效期一般很短，3-4个月左右多数会再次出现PSA的上升。

与之相仿，加用泼尼松、乙烯雌酚或地屈孕酮等二线手段也会面临着有效期较短，短暂的PSA下降之后，会再次出现肿瘤的进展。虽然目前临床上采用这样的二线内分泌治疗方案比较少了，但是对CRPC的治疗，也不失为一种“权宜之计”，可以在疾病短暂缓解的时机，抓紧时间寻找下一步治疗方案。

CRPC多数情况下仍是受到雄激素的作用下而进展的，近年来新近进入中国的LHRH受体的拮抗剂——地加瑞克，不同于LHRH受体拟似剂（诺雷德、抑那通等），它从另一个角度达到对雄激素合成的抑制，地加瑞克对CRPC阶段是否有效？目前临床上还没有确切结论。但从理论上应该对部分CRPC的患者达到进一步降低睾酮水平，而使病情缓解。这点，临床医生正拭目以待。地加瑞克的缺点，目前还没进入中国的一包目录，还属于自费阶段。

2.阿帕他胺（Apalutamide）治疗非转移的CRPC临床研究

阿帕他胺刚刚已在中国上市，基于它对无转移的CRPC的良好疗效，在中国也获得了优先政策，得以进入中国。阿帕他胺即将在中国进行一项针对“非转移性CRPC”的四期研究，刚刚在波医院通过伦理委员会审核，预计年年底或年初正式启动。这个项目的确切信息，将稍后公布。

3.阿比特龙或多西他赛化疗

医学的进步终于带来了阿比特龙的横空出世。它的确是目前治疗CRPC的一把利刃，多数患者都会缓解。阿比特龙的机制，终究是抑制前列腺癌细胞内部雄激素的合成过程，而抑制前列腺癌。理论上阿比特龙对前列腺癌的机制作用平均达到8-14个月。

是所有的CRPC患者都会对阿比特龙敏感吗？答案是否定的。临床上确实有不少CRPC的患者对阿比特龙根本不敏感，或敏感时间特别短，这往往是前列腺癌细胞产生了不利于阿比特龙作用机制的突变所致。因此在CRPC阶段使用阿比特龙之前，我一般会建议有条件的患者进行一次基因检测，提前预估阿比特龙的有效性，避免无谓地浪费治疗时间（关于基因检测的话题，我们以后详细讲解）。

阿比特龙还有一个缺点，就是价格。虽然已经进入医保目录，但是部分省市医保报销后的自付部分，仍是让人望而生畏。这样的情况下该怎么办呢？

答案1：来找波波博士参加临床试验吧。目前波波博士有两个项目，一个是阿比特龙联合普克鲁胺（一种新型抗雄药物）治疗新诊断的CRPC，另一个是阿比特龙联合奥拉帕利（PARP抑制剂）治疗新诊断的CRPC。这两个项目的主要研究点是新型药物联合阿比特龙治疗的效果，按照项目要求是需要设置对照组的，但是即便是对照组，也是使用阿比特龙的。有关这两个项目的具体信息，可参阅“波波博士”的历史文章。参加临床项目的药物、检查费都是全免的，条件是能够按时参加项目的复查访视。

答案2：如果身体条件不方便频繁往返北京无法参加临床项目怎么办？其实国产的阿比特龙也刚刚上市了。目前国产的阿比特龙价格约为“泽珂”的2/3，而且目前有慈善援助政策，买2送1，持续1年后，终身全免费赠送。参加这个活动的条件是提供完善的诊治资料来波波博士这里进行登记，后续的复查可在当地进行。

当然不是所有的患者都对阿比特龙敏感，多西他赛化疗是另一个操作容易，费用较低的方法。多西他赛对前列腺癌的有效性目前已经得到很多研究的确认。尤其是对于肿瘤转移灶较多，或合并有内脏转移的患者，多西他赛是首选治疗，而非阿比特龙。这个时候不要犹豫化疗的不良反应，而应该尽快选择，才能更快缓解肿瘤的进展。

阿比特龙和化疗失败后的CRPC

历经阿比特龙或多西他赛化疗失败的患者，目前也是群里的常见情况。老实说对于阿比特龙和化疗失败后的治疗，临床上的确比较棘手。经常有人问再回头使用比卡鲁胺会有效吗？我只能说，有效的概率很低。

1.基因检测

这个时候一般是要强烈建议进行基因检测的。前列腺癌的基因检测不同于其他肿瘤，由于这个阶段的前列腺癌，往往已经经历了N多年的治疗，肿瘤细胞的变异情况，早就异于刚进行前列腺穿刺活检的时期。此时如果还用N多年前的肿瘤标本进行检测，往往很难代表当下的真实情况。再次进行活检，临床上也常常穿刺不到有效的肿瘤组织。随着基因检测技术的发展，采用静脉血检测里面的肿瘤DNA技术日趋成熟，这就是临床上常说的ctDNA检测技术。通过外周血，肿瘤细胞释放的DNA和正常细胞DNA混合在一起，具有特殊突变的DNA就可以被检测出来，可以让医生判断耐药的机制是什么，是否可以有新的治疗靶点。

推荐基因检测的目的，就是检测出最确切的耐药机制，尽可能采用最个体化的治疗，避免由于盲目试验治疗浪费患者的时间。是奥拉帕利？还是K药？抑或顺铂化疗…个体化治疗是这个阶段的患者最适宜的方案。时间就是生命，有限的时间里尽量不要用无谓的实验治疗延误治疗时机。

2.恩杂鲁胺或类似药物

与阿比特龙几乎同期推出的另一种二代抗雄药物—恩杂鲁胺已经在国外应用很多年了，恩杂鲁胺替换失败的阿比特龙也是常用的方案。但是要知道恩杂鲁胺目前尚未在国内上市，搞到它并不容易。

近年来国内的制药技术也在蓬勃发展，涌现出一大批新型的制药科技产品。前文提到的普克鲁胺和HC都是在恩杂鲁胺的基础上，进行结构改进的新型药物。目前波波博士分别有普克鲁胺和HC针对阿比特龙/化疗失败后的临床研究项目，主要面对的人群就是针对经过阿比特龙和/或多西他赛化疗失败后的人群。参加项目依旧要患者本人来京按时进行随访访视。恩杂鲁胺类的药物治疗这个阶段的效果如何？国外已经有报道，波波博士前期的项目也显示，对部分患者有效。

3.未来

CRPC耐药的另一个机制—AR-V7也是医学发展里不可逾越的一笔。目前针对AR-V7这个变异体的药物，国外已在开发，预计年将可能在波波博士这里启动II期研究，针对的人群也是阿比特龙和化疗失败者。此外另一种PARP抑制剂（不是奥拉帕利哦）也在积极接洽明年的临床研究。鉴于目前尚处于保密阶段，波波博士承诺一有消息，第一时间就发布在我们群里，方便大家咨询。

目前就职于首都医科医院的泌尿外科，出诊时间为每周1和周3的上午。如有需要也可门诊时间当面前来沟通。

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