对晚期前列腺癌的治疗

目前，对晚期前列腺癌的治疗方法已经融合了很多学科的知识，从传统的激素治疗、手术和放疗，到化疗、免疫疗法和放射性药物。近年来，分子病理学与遗传学的结合更是成为了分子医学的研究热点。本文即从生殖系遗传学、去势敏感性转移疾病的研究进展、雄激素受体改变、潜在的靶向治疗和新型放射性药物等方面对晚期前列腺癌的治疗方法进行最新综述。

遗传学

想要让晚期前列腺癌的治疗更进一步，生殖系遗传学领域是非常重要的一个方面。在前列腺癌已转移的患者中，大约有12%的DNA修复缺陷发生了改变。NCCN指南建议对转移性前列腺癌患者进行生殖系基因检测，特别需要注意的基因包括BRCA2、CHEK2、ATM、BRCA1、PALB2、GEN1和RAD51D，都与DNA修复有关。而且该指南可能会考虑对每一个Glason8-10前列腺癌患者进行基因检测，即使未发生转移。这些基因改变的男性患前列腺癌的风险尚不完全清楚，但在对BRCA2男性的研究表明，风险可能接近30-40%，但由于还包括多基因风险评分在内的其他遗传因素，风险具有可变性。

对生殖系突变的研究十分重要，因为它们对靶向筛查和早期癌发现有很大影响，而且许多有这些突变的男性预后通常较差、发病年龄也更早，对治疗也十分有意义。一些研究表明生殖系改变的患者中，大约60%肿瘤中的第二个等位基因会发生改变1。此外PARP抑制剂、铂疗法、PD1抑制剂等的活性可能增加。遗传变异另一个非常重要的含义是，家庭成员和大约50%的兄弟姐妹和孩子可能会有相同的基因突变。

治疗转移去势抵抗性前列腺癌

年至年间的治疗方法相对静态,但后来的CHAARTED和STAMPEDE证明了ADT和多西他赛的联用对转移性癌有显著效果，其中CHAARTED发现对高量疾病有明显益处。年CHAARTED试验的最新研究表明多西他赛+ADT对低量疾病没有任何效果2。CHAARTED定义高量疾病（high‐volumdisas）是发生了内脏转移和/或骨病变≥4，且至少其中之一是脊柱和骨盆，若未满足上述条件即为低量疾病（low‐volumdisas）。

年ASCO年会上发表的两篇论文，以及随后《新英格兰医学杂志》上的两篇论文，创造了对转移性前列腺癌治疗的新范式。基于STAMPEDE和LATITUDE试验总体生存获益的结果，年2月FDA批准了ADT和阿比特龙的联用。现在有一个亟待证实的问题是ADT+阿比特龙是否优于或等效于ADT+多西他赛。根据最近一份STAMPEDE试验的手稿表明，总体生存率是相似的，但阿比特龙组的无进展生存率更高3。

目前世界各地监管机构已经批准的药物有多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、镭‐和sipulucl-T。确立的对ADT治疗后发展出转移CRPC(mCRPC)的标准治疗方法包含的药物有：

多西他赛

Sipulucl-T

阿比特龙

恩杂鲁胺

镭-

卡巴他赛

Pmbrolizumab治疗有错配修复缺陷（MMR）或微卫星不稳性（MSI）的肿瘤

另外还有一些正在积极研究中的方法，包括：

Ipatasrtib：灭活体细胞PTEN改变

PARP抑制剂：灭活体细胞BRCA突变/截断

铂类疗法：灭活体细胞BRCA突变/截断

Lu‐PSMA‐和其他PSMA配体/抗体

Ac‐PSMA‐和其他PSMA配体/抗体

EZH2抑制剂

影像学

一个非常重要的实质性变化是对转移性、寡转移性和非转移性的界定。传统上使用骨扫描和CAT扫描界定它们。影像学只能够检测到1cm肿瘤，再更小的就很难了。后来出现了新的PET扫描技术包括前列腺特异性膜抗原(PSMA)PET、胆碱PET和fluciclovinPET，能够检测到更小体积的肿瘤，将传统界定的非转移性疾病的分期大大提前。

这些患者中有许多并没有明显的寡转移特征，因此对于如何进行最优治疗一直存在争议。是否对转移的部位进行放疗以及是否对转移患者的前列腺进行治疗都是讨论的热点。当前对各种PET扫描的比较研究还不完整，但PSMAPET扫描似乎是对肿瘤最敏感。

此外这些新出现的影像学不仅可以确定疾病位置，还有可能确定生物学的特征。多种PET示踪剂现在可以评估肿瘤缺氧、雄激素摄入、神经内分泌分化、CD8细胞浸润和PDL1表达等问题。

肿瘤遗传学:雄激素受体突变和扩增

通过对CRPC肿瘤本身以及患者血液活检的大量遗传学研究后，科学家们发现了AR突变的存在，其中LH,WC/L,HY,TA经常被描述，与常用疗法的耐药性有相关性。WC/L会被比卡鲁他胺激活，FL则会被恩杂鲁胺和apalutamid激活，对选择雄激素靶向治疗有明确意义。HY和TA会编码AR受体，识别包括雌激素和孕激素在内的各种配体。LH由糖皮质激素激活，对接受阿比特龙+强的松等药物治疗的男性尤为重要。

AR扩增与对阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药有相关性。剪接变体ARV7与预后不良和对多种激素疗法的耐药性有相关性，AR7患者最好使用多西他赛等药物治疗。需要注意的是，有个别报告称高剂量睾酮可消除AR扩增4。有一些正在研究高剂量睾酮暴露后的患者对随后的恩杂鲁胺或阿比特龙的敏感性4,5。不过这种再敏化技术还没有被完全认识，但可见其增加患者治疗选择的潜力。

潜在靶点

年5月FDA批准了pmbrolizumab治疗有MSI或MMR的任意类癌症。在因前列腺癌死亡的男性中，前列腺中MMR的频率可能高达12%6。不过对哪些肿瘤进行MMR测试还存有争论。

另外研究发现在包括前列腺癌在内的多种疾病中，体细胞BRCA2改变的患者可能对铂类治疗和/或PARP抑制剂有反应7。也有数据表明携带生殖系BRCA2突变(没有体细胞BRCA2特征)的个体可能更易接受铂类治疗8。最后，PTEN缺失可能是AKT抑制的一种预测性生物标志物，但还需更多试验。还有EZH2抑制剂也在研究中。

放射性药物

使用放射性药物如Lu‐和Ac‐标记PSMA的放射配体疗法(RLT)，是治疗mCRPC一个很有潜力的新疗法9,10。有研究也描述过各种β粒子(Sm-,Sr-89)以及一个α粒子(镭-)能够改善患者结果11,12。与Lu‐偶联的PSMA配体清楚地表明，这些药物在传统药物难以治疗的患者中具有高度活性的潜力，目前正在计划开展大型III期试验以准确记录mCRPC患者的受益。

参考文献

1.PritchardCC,MatoJ,WalshMF,tal.InhritdDNA‐rpairgnmutationsinmnwithmtastaticprostatcancr.NEnglJMd.;:–.

2.KyriakopoulosCE,ChnYH,CarducciMA,tal.Chmohormonalthrapyinmtastatichormon‐snsitivprostatcancr:long‐trmsurvivalanalysisofthrandomizdphasIIIECHAARTEDTrial.JClinOncol.;36:–.

3.SydsMR,SparsMR,MasonMD,tal.Addingabiratronordoctaxltolong‐trmhormonthrapyforprostatcancr:dirctlyrandomisddatafromthSTAMPEDEmulti‐arm,multi‐stagplatformprotocol.AnnOncol.;29:–.

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5.TplyBA,WangH,LubrB,tal.Bipolarandrognthrapyinmnwithmtastaticcastration‐rsistantprostatcancraftrprogrssiononnzalutamid:anopn‐labl,phas2,multicohortstudy.LanctOncol.;19:76–86.

6.PritchardCC,MorrissyC,KumarA,tal.ComplxMSH2andMSH6mutationsinhyprmutatdmicrosatllitunstabladvancdprostatcancr.NatCommun.;5:.

7.MatoJ,CarriraS,SandhuS,tal.DNA‐rpairdfctsandolaparibinmtastaticprostatcancr.NEnglJMd.;:–.

8.PomrantzMM,SpisákS,JiaL,tal.ThassociationbtwngrmlinBRCA2variantsandsnsitivitytoplatinum‐basdchmothrapyamongmnwithmtastaticprostatcancr.Cancr..

9.RahbarK,AhmadzadhfarH,KratochwilC,tal.GrmanmulticntrstudyinvstigatingLu‐PSMA‐radioligandthrapyinadvancdprostatcancrpatints.JNuclMd.;58:85–90.

10.KratochwilC,BruchrtsifrF,RathkH,tal.TargtdalphathrapyofmCRPCwithActinium‐PSMA‐:dosimtrystimatandmpiricaldosfinding.JNuclMd..

11.SartorO,RidRH,HoskinPJ,tal.Samarium‐‐Lxidronam

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