晚期前列腺癌的内分泌治疗进展

　　近5年来新型内分泌药物的出现，晚期前列腺癌，尤其去势抵抗前列腺癌（CRPC）的治疗得到迅速发展，多个内分泌药物获得美国FDA批准，并且不断有新的药物涌现，现将晚期前列腺癌内分泌治疗进展进行概述。

　　一、阿比特龙

作为首项用于多西他赛化疗前CRPC患者的内分泌治疗药物阿比特龙，去年公布了COU-AA-研究的第三次中期分析，结果显示阿比特龙治疗显著改善了影像学无进展生存，分别为16.5个月与8.2个月（P＜0.，HR=0.52），而另一项主要研究终点总生存方面，阿比特龙组同样获得显著改善，分别为35.3个月比30.1个月（P=0.，HR=0.79）。而对各组亚组分析显示阿比特龙治疗对所有亚组均能带来生存获益，安全性数据与既往报道的结果类似。作为最早用于去势治疗失败后的内分泌治疗药物，有望年于国内上市用于我国晚期前列腺癌的治疗。

二、恩杂鲁胺

恩杂鲁胺是雄激素受体抑制剂，能够阻断雄激素受体信号的作用，其用于多西他赛化疗失败后CRPC治疗的AFFIRM研究已经证实恩杂鲁胺较对照组强的松治疗显著改善了总生存，而其PSA缓解率和客观缓解率均显著优于安慰剂组，因此年美国FDA即批准其用于治疗多西他赛失败的CRPC。

而对于恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC的治疗，年度ASCO-GU大会公布了PREVAIL研究结果。该研究为恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC治疗的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共入组了例患者，按照1：1随机分组接受恩杂鲁胺mg（n=）或安慰剂（n=）治疗，研究的主要终点为影像学无进展生存与总生存。结果显示恩杂鲁胺治疗组无论是12个月PFS率（65%vs.14%，P0.），还是总生存（32.4个月vs.30.2个月，P0.）均显著优于安慰剂组；而其他次要观察指标，包括PSA缓解率（78%vs.30%，P0.）、客观缓解率（59%vs.9%，P0.）和延迟化疗启动时间、骨不良事件发生上，PSA的进展时间上，恩杂鲁胺治疗组同样均显著优于安慰剂组。正是由于上述优越的疗效，研究获得提前终止，并为所有安慰剂对照组患者提供恩杂鲁胺治疗。

NCCN版前列腺癌指南在原有多西他赛化疗失败后治疗推荐恩杂鲁胺的基础上，增加了将其作为CRPC的一线治疗推荐。

三、TAK-（Orteronel）

TAK-（Orteronel）是关键酶CYP17A的抑制剂，其用于晚期前列腺癌的Ⅰ～Ⅱ期研究中显示出了良好的应用前景。ELM-PC4与ELM-PC5是两项评估TAK-用于多西他赛化疗前后CRPC治疗的两项Ⅲ期临床研究，本年度先后公布了这两项大型临床研究结果，其结果令人失望，均未获得预期研究结果。

首先是年ASCO-GU大会公布了ELM-PC5研究的初步结果，该研究评估TAK-用于多西他赛治疗失败后且未接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的CRPC患者，共入组例，按照2：1随机接受TAK-联合强的松治疗或安慰剂联合强的松治疗，主要研究终点为总生存，次要终点为rPFS、12周时PSA下降50%的发生率、疼痛缓解率。结果显示影像学无进展生存治疗组显著优于对照组（8.3个月vs5.3个月，P=0.），但作为研究主要终点的总生存，TAK-治疗组与对照组比较未能获益（17.0个月vs15.2个月，P=0.）。随后于年7月的既定中期分析同样支持了上述结果。

而ELM-PC4研究是评估将TAK-用于未接受多西他赛化疗的无症状性CRPC患者的治疗，为多中心随机对照双盲的Ⅲ期临床研究，共入组了例CRPC患者，按照1:1随机接受TAK-联合强的松或安慰剂联合强的松治疗，主要研究终点为总生存与影像学无进展生存，次要研究终点为PSA反应率、CTC变化以及疼痛进展时间。年度ASCO大会公布了其初步结果，显示TAK-治疗组的影像学无进展生存获益，显著优于对照组（13.8vs8.7个月，P＜0.），但在总生存方面，TAK-治疗组同样未能获益（31.4个月vs29.5个月，P=0.）。

四、内分泌药物的选择与序贯应用

近年来，随着阿比特龙以及恩杂鲁胺先后批准用于去势抵抗前列腺癌的治疗，临床中用于晚期前列腺癌的治疗手段增多，去势抵抗后，是首选阿比特龙治疗，还是选择恩杂鲁胺治疗，将是泌尿肿瘤医师面临的问题。目前尚无相应随机对照研究比较两药物的临床研究，相应数据分别来源于各自的Ⅲ期临床试验。对于化疗前用药，阿比特龙与恩杂鲁胺获得的总生存时间分别为35.5个月与32.4个月，两者数据接近，而化疗后用药，两者获得总生存时间分别为14.8个月与18.4个月，恩杂鲁胺有可能数据更佳。这时候需要进行结合患者的具体情况进行个体化治疗。

而另外一个问题就是内分泌药物的序贯应用，如阿比特龙与恩杂鲁胺互为二线，目前有少量回顾性分析数据。无论是阿比特龙后接受恩杂鲁胺治疗，还是恩杂鲁胺后接受阿比特龙治疗，这两种情况下PSA仍将近10-20%下降，均可以获得3个月左右的中位PFS，而OS约为8-10个月，而对于这样的生存数据，有可能要差于多西他赛化疗。这些问题仍需要不断探索，以及开展相应的临床研究。

五、其他内分泌药物

　　同时抑制CYP17和小分子激素受体的拮抗剂（TOK-）以及与恩杂鲁胺相似的小分子雄激素受体的拮抗剂（ARN-）在CRPC中的研究也获得成功，早期的Ⅰ～Ⅱ期研究中显示出了良好的应用前景，其Ⅲ期研究均正在进行之中，其结果拭目以待。

作者：医院盛锡楠郭军

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