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专家述评老骥伏枥志在千里化疗在前列腺
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作息时间早上7：00起床早上7：30早饭中午12：00午餐晚上19：0点击上方蓝字了解更多精彩作者：范欣荣
作者
范欣荣
作者单位
中国医学科学院北京协医院泌尿外科
引用本刊
范欣荣.老骥伏枥志在千里——化疗在前列腺癌治疗中的应用及进展[J].中华泌尿外科杂志，，41（增刊）：8-13.
DOI:10./cma.j.cn-1125-.
摘要前列腺癌是全球男性最高发的癌症，在中国的发病率也呈逐年上升趋势。随着前列腺癌领域越来越多的化疗临床研究证据的报道，化疗的应用从晚期前列腺癌发展至局限期前列腺癌。近年来，随着精准治疗的不断发展，也为化疗的精准治疗提供了思路。本文对前列腺癌中的化疗研究进展及化疗的应用作系统梳理，并进一步探讨化疗在前列腺癌中的发展前景。
根据最新的Globocan流行病学数据，前列腺癌全球年发病人数高达例，死亡人数达例，是全球男性最高发的癌症[1]。中国的前列腺癌发病率为9.1人/10万人[1]。虽然中国的前列腺癌发病率低于欧美国家，但是由于近年中国对于前列腺癌筛查的普及，以及人口寿命的不断延长，前列腺癌的发病率呈逐年上升的趋势[2]。
化疗是多种恶性肿瘤的常用治疗手段，但前列腺癌曾被认为对化疗不敏感。—年的研究结果显示，26种化疗药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的总体有效率仅为8.7%[3]。自年发现多西他赛一线化疗对比米托蒽醌化疗显著延长mCRPC患者总生存期（OS）后[4]，多西他赛化疗在前列腺癌治疗中发挥的作用越来越重要。本文将对前列腺癌中的化疗研究进展及化疗的应用做系统梳理，并进一步探讨化疗在前列腺癌中的发展前景。
一、mCRPC阶段的化疗研究进展
1.多西他赛改变mCRPC治疗模式：对于大多数晚期肿瘤的治疗目标是延长生存、改善生活质量。20多年前，化疗仅是mCRPC患者改善症状的姑息疗法，而不能延长生存时间。年，米托蒽醌是第1个获美国FDA批准用于治疗转移性前列腺癌的化疗药物。米托蒽醌联合泼尼松的化疗方案可明显改善患者症状，但却无法达到延长患者生存的作用[5]。年，两项探讨多西他赛联合小剂量泼尼松治疗mCRPC的随机Ⅲ期研究（TAX研究[4]和SWOG研究[6]）结果的发布改变了这一窘境。
在TAX研究[4]中，例mCRPC患者随机分为MP组（米托蒽醌12mg/m2，第1天，每3周1次+泼尼松10mg/d，3周方案；共10个周期）、D1P组（多西他赛30mg/m2，第1天，每周1次+泼尼松10mg/d，每周方案；给药5周歇1周为1个周期，共5个周期）和D3P组（多西他赛75mg/m2，第1天，每3周1次+泼尼松10mg/d，3周方案；共10个周期）。最终随访结果显示，与MP组相比，D3P组患者的OS延长了2.9个月，死亡风险下降21%，且疼痛缓解率（35%与22%，P=0.）、PSA缓解率（45%与32%，P＜0.）和生活质量（22%与13%，P=0.）得到显著提高[4]。
SWOG研究[6]比较了多西他赛联合雌二醇氮芥与米托蒽醌联合泼尼松在mCRPC患者中的疗效。结果显示，多西他赛组的中位无进展生存期（PFS）和OS均优于米托蒽醌组（PFS：6.3个月与3.2个月，P＜0.；OS：17.5个月与15.6个月，P=0.）。
多西他赛因此成为第1个使mCRPC患者有显著生存获益的化疗药物，多西他赛联合泼尼松化疗方案成为mCRPC一线治疗的标准推荐方案。指南指出，在考虑疗效和不良反应的基础上，mCRPC患者使用多西他赛联合泼尼松3周方案可达10个周期[7-9]。
2.多西他赛在中国mCRPC患者中同样有显著疗效：年发表的中国注册临床研究结果显示，与米托蒽醌相比，多西他赛3周方案使中国mCRPC患者的OS显著延长达8.21个月（21.88个月与13.67个月，P=0.1），PSA反应率明显增高（35.11%与19.39%，P=0.），疼痛缓解率提升更为显著（61.11%与23.08%，P=0.1）[10]。
我国的一项真实世界研究结果[11]也印证了随机临床研究的结果，例内分泌治疗失败的mCRPC患者接受多西他赛+泼尼松治疗，随访2年，多西他赛治疗的中位OS为22.4个月，PSA反应率高达70.9%，且患者对治疗的依从性达94.0%，进一步证明了多西他赛化疗在中国人群中的获益可能更优于西方人群。
因此，中国泌尿外科疾病诊断治疗指南（年版）及中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南（年版）将多西他赛作为mCRPC一线治疗的Ⅰ级推荐[12]。
3.mCRPC的多西他赛再治疗与联合化疗：对于既往经多西他赛治疗有效的患者，疾病进展后仍可再次应用多西他赛治疗。有研究结果显示，经一线多西他赛治疗有效的mCRPC患者在进展后进行多西他赛再治疗依然具有较好的抗肿瘤效应，与二线接受其他疗法的患者相比，多西他赛再治疗组的PSA反应率更高（40.4%与10.6%，P＜0.），疾病稳定的患者比例也更高（66%与49%）[13]。NCCN/EAU指南及我国转移性前列腺癌化疗共识均建议，既往接受过多西他赛治疗且有效的mCRPC患者可考虑进行多西他赛再治疗[7-9]。
而对于合并神经内分泌分化的mCRPC患者，在多西他赛化疗基础上加用铂类药物可以增强疗效。一项研究结果显示，多西他赛联合顺铂治疗神经内分泌分化mCRPC的PSA反应率为48%，PFS达8个月[14]。
4.卡巴他赛在mCRPC中的治疗进展：除多西他赛外，卡巴他赛在mCRPC患者中的应用也得到了研究。一项Ⅲ期随机研究（TROPIC）结果显示，mCRPC患者经多西他赛治疗进展后，应用卡巴他赛25mg/m2相比米托蒽醌可显著延长OS（中位15.1个月与12.7个月，P＜0.0）和PFS（中位2.8个月与1.4个月，P＜0.0）[15]。而FIRSTANA研究[16]结果显示，卡巴他赛在未经化疗的mCRPC患者中也具有临床活性。在我国及NCCN指南中，卡巴他赛是一线多西他赛治疗后的二线及后线治疗选择[8，12]。但是，由于卡巴他赛在我国未上市，因此临床应用受到限制。
二、提前化疗治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的研究进展
近年来对多西他赛提前应用的探索进一步拓展了化疗在前列腺癌中的应用。年报道的CHAARTED研究[17]结果显示，与单纯雄激素剥夺治疗（ADT）相比，新诊断mHSPC患者应用ADT联合多西他赛（75mg/m2，每3周1次，6个周期）使中位OS延长了13.6个月（57.6个月与44.0个月，P=0.8），且至临床进展的中位时间更长（33.0个月与19.8个月，P＜0.），12个月时PSA低于0.2ng/ml的患者比例更高（27.7%与16.8%，P＜0.）。长期随访（中位随访53.7个月）结果显示联合治疗使OS延长10.4个月，且在高肿瘤负荷（内脏转移和/或骨转移、至少4处骨转移病灶、其中1处必须位于脊柱或骨盆外）患者中效果更为明显，OS延长了16.8个月[18]。该研究结果证实，在早期内分泌治疗基础上联合6个周期的多西他赛化疗可使广泛转移的前列腺癌患者显著获益。
年报道的STAMPEDE研究[19]结果同样显示，在ADT基础上加用多西他赛治疗可显著改善mHSPC患者的生存结局。该研究中，与接受ADT的患者相比，接受多西他赛+ADT的患者中位OS（81个月与71个月，P=0.）和中位无失败生存期（FFS）（37个月与20个月，P＜0.）均显著延长。年发表的STAMPEDE研究[20]长期随访结果显示，多西他赛+标准化治疗（SOC）较SOC显著提高5年OS率（49%与37%，P=0.），且在低瘤负荷和高瘤负荷患者中的5年OS率较SOC均有提高（高瘤负荷：34%与24%；低瘤负荷：72%与57%）。
以上研究结果充分显示了ADT+多西他赛在mHSPC中的治疗价值，指南因此推荐ADT+多西他赛作为适合化疗的mHSPC患者的一线治疗方案[8，12]。
三、化疗在局部高危/局部进展期前列腺癌中的应用
手术、放疗等局部治疗手段是局限性前列腺癌或局部进展期前列腺癌的主要治疗手段，但对于局部高危/进展期前列腺癌患者，单纯局部治疗往往达不到理想的效果，存在手术切缘阳性率高、复发率高等情况。因此，以局部治疗为主、综合治疗为辅的多模式疗法在局部晚期前列腺癌的治疗中受到越来越多的